中毒性表皮壊死症の概要と診断
中毒性表皮壊死症（Toxic Epidermal Necrolysis: TEN）は、ライエル症候群とも呼ばれる重篤な皮膚疾患です。この疾患は、38℃以上の高熱と全身の皮膚・粘膜に広範囲の紅斑（赤い斑点）、水疱（水ぶくれ）、びらん（ただれ）が急速に出現することを特徴としています。
中毒性表皮壊死症は、スティーブンス・ジョンソン症候群（SJS）と同じ疾患スペクトラムに属し、両者は皮膚病変の広さによって区別されます。日本の診断基準では、水疱・びらんなどの表皮剥離が体表面積の10%未満の場合をスティーブンス・ジョンソン症候群、10%以上の場合を中毒性表皮壊死症と定義しています。なお、欧米の基準では、10%以上30%未満の表皮剥離の場合を「SJS/TENオーバーラップ」、30%以上を中毒性表皮壊死症としています。
中毒性表皮壊死症の症状と特徴的な皮膚病変
中毒性表皮壊死症の症状は急速に進行します。初期症状として高熱、全身倦怠感、食欲低下などが現れ、非常に重篤感があります。皮膚症状としては、まず広範囲に斑状紅斑が出現し、その後、水疱を伴う紅斑や紫紅色斑が全身に広がります。
特徴的な皮膚所見として、ニコルスキー現象が見られます。これは、一見正常に見える皮膚に軽い圧力をかけるだけで表皮が剥離し、びらんを生じる現象です。この現象は、表皮と真皮の結合が弱くなっていることを示しています。
粘膜病変も重要な特徴で、口唇・口腔粘膜、鼻粘膜に発赤や水疱が出現し、血性痂皮（かさぶた）を伴います。これにより口腔内や咽頭の痛みが生じ、摂食障害を引き起こします。眼の症状としては、眼球結膜の充血、偽膜形成、角膜上皮や結膜上皮のびらんなどが見られ、重症例では後遺症を残すことが多いです。
皮膚病理組織学的には、表皮の全層性壊死が特徴的な所見です。初期段階では表皮細胞の個細胞壊死が多発し、進行すると表皮全層の壊死や表皮-真皮間の裂隙（表皮下水疱）形成が見られます。
中毒性表皮壊死症の原因と発症機序の最新知見
中毒性表皮壊死症の原因として最も多いのは薬剤によるものです。特に頻度が高い原因薬剤としては、以下のものが挙げられます。
- 抗生物質（セフェム系、ペニシリン系など）
- 解熱消炎鎮痛薬（NSAIDs）
- 抗てんかん薬（カルバマゼピン、フェニトインなど）
- 高尿酸血症治療薬（アロプリノールなど）
薬剤以外の原因としては、マイコプラズマ感染症やウイルス感染などが報告されています。
発症機序については、完全には解明されていませんが、免疫学的な機序が関与していると考えられています。特定のHLA（ヒト白血球抗原）アレルを持つ人において、薬剤やその代謝物が抗原として認識され、活性化されたT細胞やNK細胞から産生される細胞傷害性因子が表皮を傷害すると推測されています。
近年の研究では、以下のような発症機序が提唱されています。
- 可溶性FasリガンドとケラチノサイトのFasとの結合によるアポトーシス誘導
- グラニュライシンなどの細胞傷害因子による表皮細胞傷害
- 単球から産生されるAnnexin A1による表皮細胞のネクロプトーシス誘導
また、遺伝的背景も発症リスクに関与することが明らかになっています。例えば、アロプリノールによる重症薬疹はHLA-B58:01の保有者に、カルバマゼピンによる重症薬疹は日本人ではHLA-A31:01の保有者に高率に発症することが報告されています。フェニトインによる中毒性表皮壊死症では、薬物代謝酵素CYP2C9の機能低下型（CYP2C9*3）との関連も示されています。
医薬品医療機器総合機構による重篤副作用疾患別対応マニュアル（詳細な発症機序について記載）
中毒性表皮壊死症の診断基準と他疾患との鑑別ポイント
中毒性表皮壊死症の診断は、臨床症状、皮膚所見、病理組織学的所見を総合的に評価して行われます。日本の診断基準では、以下の主要所見をすべて満たすことが必要です。
- 広範囲に分布する紅斑に加え、体表面積の10%を超える水疱・びらんがみられる
- 発熱がある
- 他の類似疾患を除外できる
鑑別すべき主な疾患には以下のものがあります。
- ブドウ球菌性熱傷様皮膚症候群（SSSS）
- トキシックショック症候群
- 伝染性膿痂疹
- 急性汎発性発疹性膿疱症（AGEP）
- 自己免疫性水疱症
これらの疾患との鑑別ポイントとしては、発症年齢、発症経過、薬剤歴、皮膚病変の特徴、粘膜病変の有無、病理組織所見などが重要です。
特にブドウ球菌性熱傷様皮膚症候群は、臨床的に中毒性表皮壊死症と類似していますが、主に小児に発症し、粘膜病変を伴わないこと、病理組織学的に表皮内剥離（顆粒層での剥離）を示すことが鑑別点となります。
診断の補助として、被疑薬に対するリンパ球刺激試験（LST）やパッチテストが行われることもありますが、感度は必ずしも高くないため、陰性であっても薬剤性を否定できません。
日本皮膚科学会による重症多形滲出性紅斑診療ガイドライン（詳細な診断基準について記載）
中毒性表皮壊死症の治療法と最新の治療アプローチ
中毒性表皮壊死症の治療は、早期診断と迅速な対応が極めて重要です。治療の基本方針は以下の通りです。
- 原因薬剤の中止：薬剤が原因と考えられる場合は、直ちに被疑薬の投与を中止します。
- 全身管理：専門施設での入院加療が必要です。
- 厳重な感染対策
- 適切な補液・栄養管理
- 呼吸管理
- 眼科的管理
- 薬物療法。
- ステロイド療法：第一選択として全身性ステロイド薬を投与します。重症例では発症早期（発症7日前後まで）にステロイドパルス療法を含む高用量のステロイド薬を投与し、その後漸減します。
- 免疫グロブリン大量静注療法（IVIG）：ステロイド薬で効果が不十分な場合や、ステロイド薬が使用できない場合に考慮されます。
- 血漿交換療法：重症例や他の治療に反応しない場合に考慮されます。血液中の有害物質（可溶性FasLなど）を除去する目的で行われます。
- 局所治療。
- 皮膚病変に対しては、清潔を保ちながら軟膏、ガーゼ、創傷被覆材などを使用します。
- 眼病変に対しては、ステロイドや抗生物質を含む点眼薬を使用します。
近年の研究では、TNF-α阻害薬（インフリキシマブなど）や、IL-6受容体阻害薬（トシリズマブ）などの生物学的製剤の有効性も報告されていますが、まだ標準治療としては確立していません。
また、眼後遺症に対しては、新規開発された輪部支持型ハードコンタクトレンズが、視力改善やドライアイ症状の緩和に有効であることが報告されています。
難病情報センターによる中毒性表皮壊死症の治療法解説（詳細な治療アプローチについて記載）
中毒性表皮壊死症の合併症と予後に影響する因子
中毒性表皮壊死症は非常に重篤な疾患であり、様々な合併症を引き起こす可能性があります。主な合併症には以下のものがあります。
- 急性期合併症。
- 多臓器不全
- 敗血症
- 肺炎
- 電解質異常
- DIC（播種性血管内凝固症候群）
- 肝障害
- 腎不全
- 長期的合併症・後遺症。
- 眼合併症：視力障害、瞼球癒着、ドライアイ、角膜混濁など
- 皮膚合併症：色素沈着、爪甲の脱落・変形
- 粘膜合併症：外陰部癒着、口腔内癒着
- 呼吸器合併症：閉塞性細気管支炎
中毒性表皮壊死症の死亡率は約20%と報告されており、スティーブンス・ジョンソン症候群（死亡率約3%）に比べて明らかに高くなっています。予後に影響する主な因子としては以下のものが挙げられます。
- 年齢：高齢者ほど予後不良
- 表皮剥離の範囲：広範囲であるほど予後不良
- 基礎疾患：コントロール不良の糖尿病や腎不全がある場合は死亡率が極めて高い
- 早期治療の有無：早期に適切な治療が開始されるほど予後良好
- 合併症の有無：特に敗血症や多臓器不全の合併は予後不良因子
予後予測には、SCORTEN（SCORe of Toxic Epidermal Necrolysis）というスコアリングシステムが用いられることがあります。これは、年齢、悪性腫瘍の有無、体表面積の剥離範囲、心拍数、血清尿素窒素値、血糖値、重炭酸塩値の7項目から死亡リスクを評価するものです。
中毒性表皮壊死症の予防と医療従事者が知っておくべき注意点
中毒性表皮壊死症は予測が難しい疾患ですが、以下のような予防策や注意点が重要です。
- 薬剤アレルギー歴の確認。
- 患者の薬剤アレルギー歴を詳細に聴取し、記録することが重要です。
- 過去に薬疹の既往がある薬剤や、その類似薬は避けるべきです。
- 遺伝的リスク因子の考慮。
- 特定のHLAアレルと薬剤による重症薬疹のリスクとの関連が明らかになっています。
- リスクの高い薬剤を処方する前に、必要に応じてHLA検査を考慮することも有用です。
- アロプリノール → HLA-B*58:01
- カルバマゼピン → HLA-A*31:01（日本人）
- フェニトイン → CYP2C9*3
- 早期発見のための注意点。
- 薬剤投与後、特に2週間以内に発熱、全身倦怠感、皮膚の発赤などの症状が現れた場合は、中毒性表皮壊死症の可能性を考慮する。
- 特に眼症状（充血、痛み、異物感など）が先行することもあるため注意が必要。
- 医療従事者向けの教育。
- 中毒性表皮壊死症の初期症状や危険信号について、医療従事者への継続的な教育が重要。
- 早期診断・早期治療が予後改善につながるため、疑わしい症状がある場合は皮膚科専門医への迅速な紹介が必要。
- 患者教育。
- ハイリスク薬剤を処方する際は、初期症状について患者に説明し、異常を感じた場合は直ちに受診するよう指導する。
- 特に新規に処方された薬剤の服用開始後は、皮膚や粘膜の変化に注意するよう伝える。
- 薬剤の適正使用。
- 不要な多剤併用を避ける。
- 特にハイリスク薬剤は、明確な適応がある場合にのみ使用する。